Поиск

Научно-практическая конференция с международным участием. 17.10.2019 Узбекистан, Ташкент

Пост обновлен 22 окт. 2019 г.

17 октября 2019 г. компания КсеалМед представила инновационный препарат Ноталорон на научно-практической конференции "Современные, инновационные подходы к диагностике, лечению и профилактике инфекционных и паразитарных заболеваний", которая прошла в Ташкенте при поддержке Министерства Здравоохранения Республики Узбекистан и НИИ Эпидемиологии, Микробиологии и Инфекционных заболеваний (Узбекистан, Ташкент). На конференции были представлены результаты исследований и опыт применения препарата Ноталорон в клинике вирусных гепатитов С, В. Главный врач медицинского центра Сириус, врач-иммунолог Кулеша Г. И. (Санкт-Петербург) представил доклад на тему

СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГЕПАТИТА С, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕЧЕНИЕ И ОТВЕТ НА ТЕРАПИЮ. ВЫБОР АДЕКВАТНОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ СТРАТЕГИИ ДЛЯ КОМОРБИДНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ C.


СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГЕПАТИТА С, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕЧЕНИЕ И ОТВЕТ НА ТЕРАПИЮ. ВЫБОР АДЕКВАТНОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ СТРАТЕГИИ ДЛЯ КОМОРБИДНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ C.

Кулеша Геннадий Иванович, Гиндин Семен Юрьевич, Белоченко Сергей Иванович

Ключевые слова: коморбидность, хронический гепатит С, ответ на терапию

Актуальность

Ряд международных исследований показал, что на исход хронической инфекции гепатита С (ХГС) большое влияние оказывают различные сопутствующие заболевания. Коморбидность негативно влияет на течение и исход вирусного гепатита, оказывает значительное влияние на иммунологический ответ часто снижая вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа на терапию пегилированным интерфероном (PEG-IFN) / рибавирином (RBV) у пациентов с HCV. Наиболее важные сопутствующие заболевания, влияющие на течение ХГС, включают метаболический синдром и синдром избыточного бактериального роста (СИБР), синдром перегрузки железом, алкогольная болезнь печени, коинфекция вирусом гепатита В (HBV), эндокринные заболевания, нарушения иммунитета, расстройства липидного обмена и сахарный диабет [1,2,5,7,9]. Терапия коморбидных заболеваний перед началом и во время противовирусной терапии на основе ИФН улучшает устойчивый вирусологический ответ (УВО) и замедляет прогрессирование фиброза, цирроза и ГЦК [16,10,12].

Полный текст доклада >>>

Цель

Улучшение результатов терапии у пациентов HVC с коморбидными состояниями, посредством сочетанной терапии с применением препаратов на основе низкомолекулярных сахаров.

Введение

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕТНОСТЬ (ИР)

Резистентность к инсулину связана со стеатозом, более тяжелым и прогрессирующим фиброзом и сниженным ответом на терапию ПЭГ-ИФН и РБВ у пациентов с ВГС. У пациентов с ожирением подкожный жир ухудшает всасывание интерферона в месте инъекции. Кроме того, стеатоз печени уменьшает контакт между рецепторами интерферона и гепатоцитов. Стеатоз мешает сигнальному каскаду интерферона (JAK) активирует сигнальную трансдукцию и активатор транскрипции (STAT), которые экспрессируют гены IF. С другой стороны, коровый белок HCV способствует резистентности к инсулину через продукцию TNF, а резистентность к инсулину вызывает стеатоз, фиброгенез и резистентность к IFN. Кроме того, коровый белок HCV и TNF-α активируют супрессор цитокинов, а именно IL-3, который связывается с JAK, ингибирует фосфорилирование STAT1 и в конечном итоге препятствует передаче сигналов IFN. Кроме того, ожирение в целом связано с подавленной иммунной реакции [6,7, 9,10, 11].

Рекомендации: улучшение метаболических факторов перед началом ПВТ способствуют хорошей реакции на терапию интерфероном. Пациентам ВГС с коморбидным ИР рекомендуется изменения образа жизни (гипокалорийная диета / физические упражнения), применение сенсибилизаторов инсулина для снижения глюконеогенеза в печени, антиоксидантов, препаратов блокирующих провоспалительные цитокины в печени, которые способствуют прогрессированию стеатоза и стеатогепатита [6,9,13].

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЧЕЧЕНИ, УПОТРЕБЛЕНИЕ АЛКОГОЛЯ НА ФОНЕ ПВТ

Злоупотребление алкоголем способствует развитию алкогольного стеатоза, стеатогепатита и цирроза. Этанол играет роль в резистентности к терапии интерфероном, увеличивает нагрузку на печень железом и ингибирует сигналы, активированных IFN-α.

Механизмы взаимодействия алкоголя и HCV:

- этанол индуцирует оксидативный стресс;

- модулирует иммунный ответ на вирус;

- HCV (core. NS5A протеины) способствует персистированию оксидативного стресса;

- Алкоголь подавляет интерфероновый сигнал посредством иммуносупрессии CD4 + и NK-клеток.

В большинстве исследований было обнаружено, что алкоголь снижает реакцию на терапию на основе интерферона, и этот эффект зависит от дозы алкоголя. Среднее ежедневное употребление алкоголя > 30 г / сут связано с неспособностью реагировать на PEG-IFN и RBV в терапии гепатита C. При выборе стратегии лечения гепатита С следует оценивать употребление алкоголя в прошлом. Так же, важным фактором является и то, что маркеры HСV у больных АБП встречаются в 30%-50% случаев, что 2-4 раза выше, чем в общей популяции [17, 18,19].

Рекомендации: общепринятая позиция - начало ПВТ после 6-месячной абстиненции.

КУРЕНИЕ

Существуют данные, что курение увеличивает тяжесть воспаления и течение фиброза печени, особенно на фоне инфекции гепатита С. Курение индуцирует устойчивость к терапии интерфероном путем подавления активности CD4 + и NK, индуцируя апоптоз Т-клеток и увеличивая печеночную нагрузку железом [15,16].

Рекомендации: прекращение курения в период проведения ПВТ, применение антиоксидантов, венесекция для снижения уровня железа, диета исключающая продукты богатые железом.

АНЕМИЯ

Анемия, связанная с RBV, чаще всего возникает, как дозозависимая гемолитическая анемия, которая обычно развивается в течение первых 4 недель терапии. При более высоких дозах RBV (1000-1200 мг / сут) уровень гемоглобина часто снижается на 2-3 г / дл. Помимо того, что он вызывает гемолиз, RBV также может снижать количество рецепторов эритропоэтина. Интерферон может способствовать развитию анемии, подавляя выработку эритроцитов в костном мозге, но этот процесс обычно медленнее и может объяснять продолжающееся снижение концентрации гемоглобина в течение второго и третьего месяцев лечения. Пациенты, у которых развивается анемия во время лечения ВГС, часто имеют неадекватно слабые ответы эритропоэтина в сыворотке, вероятно, связанные с заболеванием печени. Часто невозможно определить одно конкретное лекарственное средство в качестве основной причины анемии из-за смешанной природы анемии, связанной с лечением ВГС.

Лечение анемии, связанной с терапией ВГС: общепринятый стандарт лечения анемии во время противовирусной терапии ВГС состоит в снижении дозы RBV вдвое, если уровень гемоглобина снижается до уровня менее 10 г / дл, и полной остановке RBV, если уровень гемоглобина падает ниже 8,5 г / дл. Снижение дозы RBV, особенно в первые несколько месяцев лечения, может значительно снизить частоту иммунологического ответа. Кроме того, стратегия снижения дозы RBV только частично корректирует анемию. В среднем уровень гемоглобина будет увеличиваться на 1 г / дл при снижении дозы RBV. Наконец, некоторые пациенты с сопутствующими патологическими состояниями, такими как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и хронической обструктивной болезнью легких, могут плохо переносить даже легкие уровни анемии [24,25].

Взаимодействие коморбидных заболеваний, факторы возраста, образа жизни и лекарственного патоморфоза значительно изменяют клиническую картину и течение основной нозологии, характер и тяжесть осложнений, ухудшают результаты противовирусной терапии, ухудшают качество жизни больного, ограничивают или затрудняют лечебно-диагностический процесс, снижают приверженность пациента к терапии. Учитывая все вышеперечисленные факторы применение сопроводительной терапии направленной на фармакологическую коррекцию коморбиных заболеваний до и в период проведения противовирусной терапии препаратами ПЭГ-ИФН и РБВ является необходимым и целесообразным. В настоящем исследовании рассматривается эффективность применения препарат Ноталорон в качестве сопровождения в терапии вирусных гепатитов на основании заявленных фармакотерапевтических свойств. Применение препарата приводит к быстрому купированию болевого абдоминального, диспепсического синдромов, купированию признаков холестаза, интоксикации. Препарат усиливает антитоксическую функцию печени, улучшает функционирование ферментных систем, в короткие сроки уменьшает активность в сыворотке крови маркеров повреждения гепатоцитов – ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП. В ходе лечения наблюдается положительная динамика клинических симптомов, улучшение синтетической функции печени в виде повышения сывороточного альбумина. Ноталорон снижает побочные явления инсулинотерапии. При СД Ноталорон восстанавливает чувствительность клеток к инсулину. При назначении Ноталорон совместно с противовирусными препаратами (рекомбинантными интерферонами, индукторами эндогенного интерферона) потенцирует их лечебный эффект, существенно смягчает побочные эффекты, связанные с применением интерферонов. Достоверно увеличивает частоту ремиссии и уменьшает число рецидивов. Уровень иммунологического ответа при комбинации ПЭГ-ИФН /РБВ + Ноталорон в пять раз превосходит эффект монотерапии. Применение препарата позволяет проводить результативную противовирусную терапию пациентам, употребляющим алкоголь на фоне лечения. Ноталорон останавливает воспаление, стимулирует регенерацию и участвует в делении клеток печени. Препарат препятствует запуску фиброзного каскада, приводит к обратному развитию фиброзных изменений и жировой дегенерации печени, тормозит формирование и развитие цирроза печени.

Фармакология

Ноталорон является лекарственным средством новой категории веществ, которое обладает молекулярным комплексом, содержащим группу сахаров, аффинных к рецепторам гепатоцитов, панкреоцитов (Н-пентоза, ребоза, дезоксирибоза, глюкоза, сахароза, манноза, галактоза, фруктоза, лактоза). Препарат снижает уровень аберрантных антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA), снижает экспрессию антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах. Последнее сопровождается подавлением агрессии Т-лимфоцитов по отношению к клеткам печени, уменьшением продукции аутоантител и, как следствие, купированием иммунопатологических реакций в печени. Установлено, что Ноталорон подавляет активность вирусов гепатита В, С и повышает активность работы иммунной системы, путем стимуляции интерферонов через изменение выработки IL-2 и изменение активности макрофагов. Препарат гликолизирует белок р7 вируса гепатита С. Ноталорон подавляет активность 5-липоксигеназы, что приводит к снижению образования лейкотриена В4, который отвечает за привлечение и миграцию лейкоцитов в область воспаления и индуцирует высвобождение секреторных гранул нейтрофилов, что связано с образованием реактивных форм кислорода. Ноталорон оказывает подавляющее действие на систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ), за счет подавления образование провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, оказывает подавляющее действие на рецепторы IL-2. Препарат способствует восстановлению аэробного гликолиза за счет активации NAD-зависимых ферментных дегидрогеназ цикла Кребса (никотинамид), ресинтеза АТФ (Аденозинтрифосфат ) и ГТФ (GTP Гуанозинтрифосфат ), а также вторичных мессенджеров цАМФ и цГМФ (инозин, рибофлавин). В условиях нормализации энергосинтезирующей функции митохондрий, из АТФ и метионина образуется эндогенный S-аденозил-L-метионин, принимающий участие в реакциях трансметилирования, тем самым, обеспечивающий продукцию глутатиона. Ноталорон усиливает антитоксическую функцию печени вследствие способности пентозных сахаров проникать в клетку гепатоцита и включаться в процесс стимуляции репарации. Ноталорон подавляет синтез тромбоцит-активирующего фактора (PAF), который является сильным фосфолипидным медиатором воспаления. Препарат обеспечивает эффект ингибирования противовоспалительной активности ИЛ-10 в печени, который снижает экспрессию цитокинов Th1, антигенов MHC класса II и ко-стимулирующих молекул на макрофагах. Препарат увеличивает выживаемость B-клеток и их пролиферацию и продукцию антител. Блокирует активность NF-κB и регулирует сигнальный путь JAK-STAT, ингибирует индукцию секреции воспалительных цитокинов ФНО IL-1β, IL-12 и интерферона-гамма.

Материалы и методы

Было проведено двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование эффективности применения препарата Ноталорон в форме инъекционного раствора по сравнению с традиционной метаболической терапией при лечении пациентов с острым и хроническим вирусным гепатитом B, хроническим гепатитом С. Лечение контролировалось традиционной метаболической терапией, которая включала диету (стол №5, 5а), инфузии глюкозы, гемодеза, реополиглюкина, витамины группы В и С, аспаркам, рибоксин, кальция хлорид, растительные желчегонные сборы, очистительные клизмы. Так же, одной из 4-х групп пациентов вместо препарата вводилось эквиобъемное количество физиологического раствора (NaCl 0,9%). Продолжительность лечения и наблюдения составляла 14 недель. В исследовании прошли рандомизацию и участвовали пациенты с репликативной формой острого вирусного гепатита В (ОВГВ), хронического вирусного гепатита В (ХВГВ), хронического вирусного гепатита С (ХВГС), всего 200 человек. Больные были распределены на группы в зависимости от этиологического фактора гепатита. Приём алкоголя, СД, курение, МС, алкогольная болезнь печени не были факторами для исключения из исследования. Основной конечной точкой являлось достижение клинико-биохимической ремиссии в течение 3 недель лечения, причем ремиссия определялась следующим образом: купирование болевого абдоминального, диспепсического синдромов, признаков холестаза, интоксикации, нормализация АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина, тимоловой пробы, уменьшение активности воспаления по данным пункционной биопсии печени. В качестве возможных дополнительных результатов рассматривались: более короткие сроки сероконверсии PCR HBV(-) при ОВГВ, сероконверсия при ХВГВ (PCR HBV(-)) и ХВГС (PCR HСV(-)).

Результаты

К моменту окончания лечения на фоне опытной терапии в большем числе наблюдений отсутствовали клинические проявления диспептического, холестатического и астеновегетативного синдромов, практически полностью купировались гепато- и спленомегалия, при отсутствии проявлений гриппоподобного синдрома. При оценке уровня билирубина и активности ЩФ во всех группах больных вирусным гепатитом отмечалась более быстрая и значимая динамика нормализации показателей холестаза на фоне опытного лечения. Дополнение терапии больных ХВГВ и ХВГС препаратом Ноталорон позволило значимо уменьшить выраженность воспалительных изменений в печени, что снижало активность деструктивного процесса и способствовало более благоприятному течению заболевания. Морфологическая картина характеризовалась уменьшением степени воспалительной инфильтрации, исчезновением из инфильтратов плазматических клеток с преобладанием лимфоцитарно-гистиоцитарных элементов, резорбцией мелкоочаговых ступенчатых некрозов и восстановлением целостности пограничной пластинки. В процентном отношении снижалась степень выраженности зернистой дистрофии и некробиоза в гепатоцитах. Еще более значимой оказалась противовирусная эффективность опытного лечения у больных с ХВГС. Так по окончании терапии у (40%) пациентов, получающих опытную терапию, было зарегистрировано отсутствие HCV RNA в крови. При этом, ни у одного из пациентов контрольной группы ее исчезновения из крови не происходило. Таким образом, при проведении опытного лечения у больных вирусным гепатитом С было отмечено уменьшение процента хронизации при остром процессе и достижение сероконверсии у 20% больных ХВГВ и 40% ХВГС.

Выводы

При лечении хронического гепатита С (ХГС) многие клиницисты не принимают во внимание наличие коморбидных состояний, которые приводят к более тяжелому течению заболевания, таким как, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). В большом числе международных исследований было доказано, что такие сопутствующие заболевания, как алкогольная болезнь печени, СД, метаболический синдром могут снижать частоту ответа на терапию пегилированным интерфероном (PEG-IFN) / рибавирином (RBV) у пациентов с HCV. Как показано в настоящем исследовании, фармакологическое сопровождение препаратом низкомолекулярных сахаров Ноталорон перед началом и во время терапии на основе ИФН значительно улучшает устойчивый вирусологический ответ (УВО), в короткие сроки улучшает биохимические показатели крови в ходе лечения, замедляет прогрессирование цирроза. У больных с ХВГС комбинированная терапия с применением препарата Ноталорон более эффективна по влиянию на клинические проявления: желтуха, диспепсия, астеновегетативный синдром, гепатомегалия и спленомегалия, биохимические - АЛТ, тимоловая проба, билирубин, ЩФ, морфологические (активность), особенно, вирусологические (PCR) показатели. ​

Ноталорон уменьшает воспалительные изменения в печени, что ведет к снижению в ней активности деструктивного процесса, снижает хронизацию при острых и способствует достижению сероконверсии при хронических вирусных гепатитах. Противовоспалительное действие препарата Ноталорон при ОВГ проявляется в более быстром купировании диспепсических явлений и нормализации активности трансаминаз.

Уровень иммунологического ответа при комбинации Интерферон + Ноталорон в пять раз превосходит эффект монотерапии. В отличие от монотерапии Интерфероном, полностью отсутствуют побочные эффекты. Ноталорон – это возможность проведения терапии даже для особых групп пациентов, плохо переносящих монотерапию Интерфероном. В 98% случаев диагноза - гепатит С, в сочетательной схеме Интерферон + Ноталорон наблюдается снижение вирусной нагрузки и значительное улучшение гистологической картины печени уже на 7 день комплексной терапии с применением препарата. У 76% пациентов на 21 день зафиксировано полная нормализация показателей АСТ/АЛТ, что свидетельствует о высоком терапевтическом эффекте препарата при лечении вирусных гепатитов.



Просмотров: 30

Данный веб-сайт содержит информацию для  специалистов в области медицины и фармацевтики Казахстана, и может содержать информацию по продукции, по тем или иным причинам не доступную или не являющуюся официально утвержденной в вашей стране. Такая информация весьма неопределенна и подвержена существенному влиянию различных факторов, включая научные, деловые, экономические и финансовые, и вследствие этого фактические результаты могут существенно отличаться от тех, которые изложены на настоящем Интернет-сайте. Информация на данном сайте не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача. Правовое Соглашение>>

  • Ноталорон новости
  • Наши конференции
  • Гепатология Ноталорон

Produced by: TM Notaloron® Medical Communications  | ООО КсеалМед 2018 | 191028 Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Моховая, д. 27-29, литера А | Email:  kcealmedinfo@bk.ru